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填補空缺！中藥新藥質量研究技術指導原則來襲
來源:CDE
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作者:市場部
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發布時間: 2020-09-04
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導讀：促進中藥產業高質量發展，國家藥品監督管理局藥品審評中心（以下簡稱CDE）組織研究制定了《中藥新藥質量研究技術指導原則（征求意見稿）》。
為加快建立和完善符合中藥特點的技術評價體系，明確中藥新藥質量研究所需完成的藥學研究內容，提高企業研發的質量和效率，我中心起草了《中藥新藥質量研究技術指導原則》，經中心內部討論，已形成征求意見稿。
我們誠摯地歡迎社會各界對征求意見稿提出寶貴意見和建議，并及時反饋給我們，以便后續完善。征求意見時限為自發布之日起1個月。
您的反饋意見請發到以下郵箱：[email protected]（郵箱名為“中藥藥學指導原則”拼音首字母）
感謝您的參與和大力支持！
國家藥品監督管理局藥品審評中心
2020年9月1日
中藥新藥質量研究技術指導原則（征求意見稿）
起草說明
一、起草背景
質量研究是中藥新藥研究的重要內容，對生產過程控制、確定藥品關鍵質量屬性、建立質量標準和保障藥品質量穩定可控具有重要意義。目前，我國尚未有專門的中藥新藥質量研究技術指導原則，為進一步規范和指導中藥新藥質量研究，滿足藥品安全、有效、質量可控的要求，促進中藥產業高質量發展，國家藥品監督管理局藥品審評中心（以下簡稱CDE）組織研究制定了《中藥新藥質量研究技術指導原則（征求意見稿）》（以下簡稱指導原則）。
二、起草過程
2018年5月，CDE啟動了本指導原則制定工作，成立了指導原則起草專家組。隨后召開了專家參加的指導原則啟動會，確定了指導原則的框架和基本要求。會后由專家起草了指導原則初稿。
2018年11月，召開了**次指導原則專家討論會，對指導原則初稿進行了充分地討論和修訂，會后形成了指導原則修訂稿。通過廣泛征求企業、研發單位等業界專家意見，經多次討論修改，形成了本指導原則的征求意見稿。
三、主要起草思路
本指導原則是在中醫藥理論指導下，以保證藥品安全、有效、質量可控為目標，指導研究者通過對藥材/飲片、關鍵中間體和制劑及全過程的質量研究，構建符合中藥特點的質量控制體系，保證中藥新藥質量穩定可控。
四、需要說明的問題
（一）藥品質量研究的主體責任意識
本指導原則旨在為中藥質量研究提供參考，藥品上市許可持有人或生產企業對藥品的質量負有主體責任，應加強中藥生產全過程的質量研究和質量控制。
（二）堅持傳承與創新
中藥新藥在進行質量研究時應尊重傳統中醫藥理論與實踐，創新研究思路和方法，重視基于傳統經驗的質量識別方法的應用和傳承。鼓勵采用新技術、新方法開展中藥新藥質量研究。
（三）強調關鍵中間體質量研究
關鍵中間體的質量研究在中藥新藥質量研究中十分重要，其物理性質研究是制劑處方設計的基礎；化學成分研究和生物活性測定是生產過程控制和質量標準建立的基礎；更應重視與安全性相關的質量研究。
（四）重點關注與安全性有關因素的研究
與安全性相關的因素應深入研究并加以控制。應根據處方藥味及工藝等特點，明確需要進行控制的安全性指標、控制環節、控制方法及限度等。
中藥新藥質量研究技術指導原則（征求意見稿）
一、概述
中藥新藥的質量研究是在中醫藥理論的指導下，利用各種技術、方法和手段，研究影響藥品有效性和安全性的因素，確定藥品關鍵質量屬性的過程。質量研究的目的是確定質量控制指標和可接受范圍，為藥品生產過程控制和質量標準建立提供依據，保證藥品的安全性、有效性和質量可控性。
基于中藥多成分復雜體系的特點，中藥新藥的質量研究應以臨床價值和需求為導向，遵循中醫藥理論，堅持傳承和創新相結合，運用物理、化學或生物學方法從多角度研究分析藥品的質量特征。同時，質量研究還應體現質量源于設計、全過程質量控制和風險管理的理念，通過對藥材/飲片、關鍵中間體、制劑的藥用物質及關鍵質量屬性在不同環節間的量質傳遞研究，不斷提高中藥的質量控制水平。
本指導原則不具有強制性的法律約束力，僅代表藥品監管部門當前的觀點和認識，根據科學研究和中醫藥發展將不斷完善本指導原則的相關內容。
二、基本原則
（一）遵循中醫藥理論指導
中藥尤其是復方制劑的物質基礎復雜，在進行質量研究時應尊重傳統中醫藥理論與實踐，根據不同藥物的特點，采用各種研究技術和方法，有針對性地開展質量研究，反映中藥整體質量。
（二）傳統質量控制方法與現代質量研究方法并重
傳統經驗方法對中藥的質量研究和質量控制具有重要意義，同時鼓勵運用現代科學技術對傳統方法進行研究，建立可量化的識別和控制方法。中藥新藥質量研究應創新研究思路和方法，根據藥物特點研究適宜的方法，運用物理、化學或生物學等現代研究方法分析藥品的質量特征，研究質量評價方法、質量特征表征、關鍵質量屬性和量質傳遞規律，有效地反映藥品的質量。
（三）結合安全性、有效性研究結果進行質量研究
中藥新藥的質量控制方法和指標應能反映藥品的安全性和有效性。藥材/飲片、關鍵中間體、制劑的藥用物質及關鍵質量屬性、量質傳遞規律是質量研究的主要內容，應圍繞安全性和有效性選擇研究方法和質量控制指標，以客觀表征中藥質量特征，為中藥質量控制提供科學依據。
（四）藥用物質研究是質量研究的重要內容
藥用物質研究應以中醫藥理論和臨床實踐為指導，體現在中藥新藥質量研究的過程中。通過藥用物質及相關研究，基本闡明中藥新藥安全性、有效性，為生產過程控制和質量標準制定提供科學依據。
（五）質量研究應貫穿中藥質量控制全過程
中藥質量研究應體現在原輔料質量、生產工藝及設備選擇、過程控制與管理、制劑質量標準制定等環節，構建符合中藥特點的全過程質量控制體系，保證中藥新藥質量相對穩定均一。
三、主要內容
（一）藥材/飲片
藥材/飲片作為制劑源頭，其質量直接影響制劑的質量，應加強藥材/飲片生產全過程質量研究與控制。鼓勵應用現代信息技術建立藥材/飲片的追溯體系。
中藥新藥用藥材/飲片的質量控制除應參考藥材/飲片的系統研究結果外，還應結合藥材/飲片、關鍵中間體、制劑的相關性研究結果，確定藥材/飲片的質控指標，以滿足中藥新藥的質量設計要求。
應關注特殊情況下的藥材質量問題，如處方中含有動物藥味，應關注引入病原體的可能性；同時，應關注動物藥味中激素、抗菌素使用的問題，以及一些藥材霉變產生的真菌毒素污染等，必要時建立專門的安全性控制方法；處方若含雄黃、朱砂等礦物藥時，還應研究可能存在的不同金屬價態對安全性的影響，必要時制定合理的限量要求。
（二）關鍵中間體
關鍵中間體的研究是中藥新藥質量研究的重要內容，根據藥品的不同特點，研究關鍵中間體的理化性質、化學組分、生物活性、藥代動力學特點以及與安全性、有效性相關的影響因素。應關注關鍵中間體中與安全性相關的物質的保留或富集情況。若研究對象為多個關鍵中間體時，建議根據其制備工藝特點對每一個關鍵中間體分別進行質量研究。
1.理化性質
理化性質的研究對于關鍵中間體的質量控制、后續的制劑研究等具有重要意義。對于化學成分復雜、有效成分不明確的中藥復方制劑，應關注其整體的理化性質研究。
對于液體和半固體，應根據后續制劑的需要和藥用物質組成研究情況，從性狀、相對密度、pH值、澄明度、流動性、含固量等質量信息中確定影響藥品質量的關鍵質量屬性。
對于飲片不經提取直接粉碎入藥的，應重點關注藥粉的粉碎粒度和粒徑分布等。
對于浸膏粉，在普通粉體研究（包括流動性、吸濕性等）的基礎上，還應對浸膏粉的整體特征進行研究，根據藥物本身的性質和后續制劑的要求，確定其關鍵質量屬性。
2.化學成分或組分
中藥的化學成分復雜多樣，應根據中藥新藥的特點，進行有重點的系統研究。
2.1中藥復方制劑
中藥復方制劑的質量研究應在中醫理論指導下，結合功能主治、既往使用情況開展化學成分研究。充分重視處方藥味化學成分文獻研究，了解各種成分的化學類別、結構、含量以及分析測定方法等。重點關注與中藥安全有效性相關的化學成分，關注處方中君藥、貴細藥或用量較大藥味的化學成分或組分。對確定的工藝路線所得的藥用物質進行有針對性的研究，研究關鍵質量屬性。
2.2從單一植物、動物、礦物等物質中提取得到的提取物及其制劑
此類中藥在制備過程中有目的地富集了與藥效有關的化學成分/成分群，應重點系統研究提取物的組成、含量及其比例，并通過單一成分含量、大類成分含量及組成、指紋/特征圖譜等多種方式予以充分表征。同時還應對提取物中有效成分之外成分的種類和含量進行研究，以保證藥用物質穩定可控。
3.與安全性有關的因素
3.1內源性毒性成分
處方中若含有毒性藥味時，應結合毒理學研究結果合理分析內源性毒性情況，同時還應關注含有與已發現的毒性成分化學結構類似成分的藥味，以及與已知毒性藥味相同科屬的藥味。
對于藥味毒性成分明確的，應建立毒性成分的限量檢查方法，明確安全限量或規定不得檢出；若毒性成分同時也是有效成分，則應根據文獻報道和安全性、有效性研究結果制定含量范圍（上下限）。
對于毒性明確但毒性成分尚不明確的，應開展毒性成分的深入研究，加強質量控制。
3.2外源性污染物
外源性污染物主要包括由藥材/飲片中引入的農藥殘留、植物生長調節劑及其降解物、重金屬等，關鍵中間體制備過程中的有機溶劑殘留、樹脂殘留，以及貯藏過程中（如適用）滋生的微生物和真菌毒素等。
通過系統研究和分析關鍵中間體中所含外源性污染物的情況，對于可能由藥材/飲片中引入農藥殘留、重金屬的，應分析其在關鍵中間體和制劑中的保留情況，研究建立必要的農藥殘留和重金屬檢查方法。
對于關鍵中間體制備過程中使用有機溶劑和樹脂的，應研究分析其在關鍵中間體中的保留或富集情況，評估安全性風險，并制定合理的控制方法。
對已發現的易受真菌毒素污染的藥材/飲片，若采用原粉入藥，應結合關鍵中間體和新藥穩定性研究結果，研究確定藥材/飲片的真菌毒素控制方法。若有包含發酵過程的藥材/飲片（如曲劑等），應對可能產生的真菌毒素制定相應的檢測方法加以控制。
4.生物活性
在物理化學方法表征控制質量的基礎上，結合藥理學或毒理學研究結果，鼓勵探索開展生物活性測定研究，建立生物活性測定方法以作為常規物理化學方法的補充，提高與中藥新藥功能主治（適應癥）的關聯性。
（三）制劑
1.劑型特點
劑型是影響中藥新藥質量的重要因素之一。中藥新藥一般基于臨床使用需求，綜合考慮藥物處方組成、藥用物質的理化性質，參考不同劑型的載藥量、臨床用藥劑量、患者的順應性等因素選擇給藥途徑并確定劑型。
中藥新藥應根據不同劑型特點和要求，研究建立相應的質控項目以表征所選劑型的特點。不同類型制劑的一般要求可參照《中國藥典》制劑通則的規定設定關鍵控制指標。如口服固體制劑的崩解時限、栓劑的融變時限等。
2.制劑處方、成型工藝
制劑處方的確定應參考關鍵中間體的理化性質、化學組分和生物活性研究研究結果，還應結合劑型特點綜合考慮制劑前藥用物質的性質、所選輔料的作用及原輔料間的相互作用，研究成型工藝過程對藥用物質的影響和質量控制方法。應關注藥用物質在制劑過程中受到的溶劑、輔料以及各種加工條件的影響，特別是易揮發性成分、熱敏性成分、其他不穩定成分在干燥、滅菌過程中由于溫度過高和受熱時間過長造成的成分損失等質量影響。還應參考初步穩定性研究結果，確定制劑工藝關鍵控制點和控制目標，以保證藥品質量穩定。
3.微生物控制
藥材/飲片及其制劑過程中可能會產生微生物污染（包括初級污染、次級污染），應結合制劑處方中藥味、加工或工藝特點、藥品給藥途徑、藥品特性等情況綜合考慮，研究采取適當的微生物的控制措施或采用適當的去除微生物的方法（如熱壓處理、瞬時高溫等）。去除微生物的方法應經過驗證，并保證其對藥物成分無影響，且殘留符合相關要求。對于制劑必須進行微生物檢驗，其微生物限度取決于劑型和給藥途徑。微生物限度檢查方法應符合《中國藥典》的相關規定。
4.其他
對從單一植物、動物、礦物等物質中提取得到的提取物新藥，建議根據劑型的要求開展溶出度研究，建立相應的溶出度檢查方法，鼓勵對其他類型創新藥物開展相關研究。
對于藥用物質在制劑中含量較少或者某一藥用組分在制劑處方中占比較少的藥品，混合均勻度是保證藥品質量均一的關鍵步驟，應進行相關研究及驗證。
（四）藥品質量研究的關聯性
1.與安全性、有效性的關聯性
中藥新藥的質量研究應圍繞藥品的安全性和有效性，選擇針對性的研究方法和質量控制指標，表征中藥質量特征。
2.與工藝研究的關聯性
不同制備工藝獲得的藥用物質組分和性質不同，直接影響藥品的安全性和有效性。質量研究應貫穿于工藝研究的全過程，以采用適宜的質量控制方法和指標用于生產過程控制。
3.與穩定性研究的關聯性
穩定性研究也是質量研究的重要內容，穩定性研究的考察指標應能反映藥品內在質量變化、反映質量研究的結果，應關注揮發性、熱敏性、易氧化水解等不穩定成分、有效成分的變化，特別關注有毒成分的變化。
四、主要參考文獻
1．國家藥品監督管理局.《中藥新藥研究的技術要求》，1999年.
2．國家食品藥品監督管理局.《天然藥物新藥研究技術要求》，2013年.
3．國家食品藥品監督管理局.《中藥注射劑研究基本技術要求》，2007年.
五、著者
《中藥新藥質量研究技術指導原則》課題研究組
《中藥新藥質量研究技術指導原則（征求意見稿）》意見反饋表.docx
《中藥新藥質量研究技術指導原則（征求意見稿）》起草說明.docx
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